Член-корреспондент РАН Ольга Шамова: антимикробные пептиды врожденного иммунитета — уникальные вещества, на основе которых можно создавать новые лекарственные препараты

Член-корреспондент РАН Ольга Валерьевна Шамова –  один из ведущих специалистов в России и мире по изучению антибактериальных пептидов человека и животных.

По существу это антибиотики, которые работают в нашем организме всегда. Сейчас на их основе синтезируются молекулы – прототипы антибиотиков нового типа, принципиально отличающиеся от ныне существующих. Это пептиды, реализующие защиту от микроорганизмов, попавших в организм. Они проникают в клетки бактерий и убивают их, то есть работают как пули против любых микроорганизмов. Без них люди или животные нежизнеспособны.

Расскажите о направлениях  исследований. Какую роль эти пептиды играют в иммунной системе человека?

Мы занимаемся изучением природных молекул, которые защищают организм от инфекций. Это антимикробные пептиды врожденного иммунитета. Одними из основных клеток системы врожденного иммунитета являются нейтрофильные гранулоциты, в которых и содержатся исследуемые нами пептиды. Кроме того, пептиды присутствуют и во многих других клетках, участвующих в защите от инфекционных агентов – различных барьерных эпителиях – коже, слизистых пищеварительного тракта, мочеполового тракта и др. Пептиды проявляют высокую антимикробную активность, в том числе и против бактерий, устойчивых к применяемым в медицине антибиотикам.

Кроме антибактериальной активности многие пептиды имеют и другие защитные свойства – противовирусную, антимикотическую, ранозаживляющую, иммуномодуляторную, противоопухолевую, стресс-протективную активность.

Каким образом эти молекулы могут проявлять такой широкий спектр свойств?

Дело в том, что антимикробные пептиды имеют разнообразные структуры, в защитных клетках каждого вида животных есть свой набор пептидов, отличающихся по биологическим свойствам. Описано несколько структурных классов пептидов, для каждого из которых характерен свой механизм антимикробной активности и особенности действия на клетки млекопитающих, в том числе клетки системы адаптивного иммунитета.

Большинство пептидов способны реализовать свое антимикробное действие очень быстро – в течение нескольких минут, так как они немедленно связываются с бактериальными клетками и повреждают их мембраны. Вследствие столь быстрого действия пептидов на бактерии, развитие резистентности микроорганизмов к этим природным молекулам затруднено.

Поэтому антимикробные пептиды врожденного иммунитета рассматриваются, как очень привлекательные вещества, на основе которых можно создавать новые лекарственные препараты для борьбы с антибиотикорезистентными бактериями. Кроме того, с точки зрения практического применения  перспективными представляются и ранозаживляющие, и иммуномодулирующие эффекты пептидов.

Но, к сожалению, наиболее активные в отношении микробов пептиды часто имеют и нежелательные свойства – могут повреждать и нормальные клетки организма. Поэтому в задачи многих научных лабораторий входит разработка модифицированных пептидных молекул для получения соединений с высокой антимикробной активностью, но безопасных для клеток человека.

Проблема роста резистентности бактерий к  антибиотикам становится все более актуальной. Каковы в связи с этим пути развития исследований антибактериальных пептидов?

Действительно, предпринимаются попытки создания все новых лекарственных средств, но часто бактерии побеждают в этом соревновании. Особенно серьезна проблема антибиотикорезистентности – для людей с ослабленным иммунитетом, проходящих лечение в стационарах. Поэтому разработка новых антибиотиков на основе природных антимикробных пептидов является  перспективным направлением в свете поиска эффективных средств борьбы с антибиотикоустойчивыми бактериями, и в последние годы эти пептиды все больше привлекают внимание ученых, как прототипы антибиотиков будущего. Я хочу сказать несколько слов о наших исследованиях.

Нами создано несколько пептидов, которые проявляют высокую активность против мультирезистентных бактерий, в частности против тех, которые входят в так называемую группу ESCAPE – несколько видов бактерий, борьба с которыми является одной из первоочередных задач медицины. Если на первых этапах исследования пептидов системы врожденного иммунитета нам приходилось тратить многие месяцы на выделение их из клеток животных в достаточных количествах, то сейчас у нас есть пептидный синтезатор, позволяющий быстро получать синтетические вещества-аналоги природных пептидов или сконструированные нами соединения.

Чтобы усилить действие наших пептидов мы применяем их совместно с традиционными антибиотиками. В ряде случаев при совместном действии пептидов и антибиотиков их антимикробные эффекты многократно возрастают, даже если бактерии устойчивы к данным антибиотикам.

Другое направление нашей работы – поиск пептидов с противоопухолевыми свойствами. Среди исследуемых нами природных молекул есть пептиды, которые повреждают опухолевые клетки, в том числе и устойчивые к противоопухолевым антибиотикам (протегрины, например). Конечно, пептиды не действуют одинаково эффективно в отношении любых типов опухолевых клеток, есть более чувствительные клетки, есть и более устойчивые. При этом, хотя нормальные – нетрансформированные клетки меньше подвержены действию пептидов, чем опухолевые, но все же остается задача создания синтетических пептидов, действие которых направлено только на малигнизированные клетки – мы вносим в структуру исследуемых пептидов участки, которые распознают характерные для поверхности опухолевых клеток молекулы. Эта работа сейчас идет. Получены данные о эффективности некоторых пептидов в экспериментальных моделях опухолевого роста у животных. Исследованы пептиды, которые могут усиливать действие противоопухолевых препаратов.

Другая группа пептидов, которые мы исследуем, – нетоксичные для клеток вещества, но стимулирующие процесс заживления ран. Это модификации пептидов семейства бактенецинов. Показано, что применение таких пептидов положительно влияет на динамику заживления кожных ран у мышей.  Некоторые пептиды (дефенсины, лактоферрин) проявляют стресс-протективные свойства – помогают снизить отрицательные последствия стрессорных воздействий у экспериментальных животных. Мы исследуем механизмы этих эффектов пептидов.

Одно из направлений исследований – создание комплексов пептидов с наночастицами различной природы. У нас ведется совместная работа с сотрудниками Института химии силикатов им. Гребенщикова РАН – научной группой д.х.н. О.Ю. Голубевой, где создаются инновационные наноматериалы, проводится их конъюгация с антимикробными пептидами, далее мы тестируем антимикробную активность полученных препаратов. В составе нанокомплексов повышалась антибактериальная активность исследуемых пептидов, в некоторых случаях снижались нежелательные эффекты – некоторая их токсичность для клеток человека. Кроме того, в ходе совместной работы исследованы свойства наночастиц, которые могут служить наноконтейнерами для транспортировки пептидов к сайту и пролонгирования их действия.

Таким образом, наша работа включает несколько направлений исследования биологической активности природных пептидов врожденного иммунитета и их синтетических аналогов. В основном, объектами исследования являются вещества, которые были открыты при нашем непосредственном участии. Мы надеемся получить на их основе прототипы новых антимикробных, противоопухолевых или иммуномодулирующих лекарственных препаратов.

Вы начинали работать с антимикробными пептидами более 30 лет назад.  Какова история возникновения направления исследований в этой области?

В нашем отделе исследования в области антимикробных пептидов были инициированы профессором Владимиром Николаевичем Кокряковым, который является одним из пионеров данных исследований в России. У истоков этого направления стояли такие ученые, как академик И.П. Ашмарин, профессор В.Е. Пигаревский, профессор А.Н. Маянский и другие. Первые шаги в изучении антимикробных факторов фагоцитов были сделаны еще в трудах И.И. Мечникова. Возвращаясь к нашим исследованиям, могу сказать, их успешному развитию в немалой степени способствовало сотрудничество с лабораторией профессора Роберта Лерера из Калифорнийского университета Лос-Анджелеса, в кооперации с которым нами в 1993 г. были открыты новые антимикробные пептиды – протегрины, являющиеся одними из наиболее активных в отношении широкого спектра микроорганизмов пептидами. В то время в нашей стране пептиды врожденного иммунитета изучались лишь в единичных научных коллективах, в основном, данное направление развивалось за рубежом.

Однако, если говорить об истории открытия пептидных антибиотиков, в целом, то здесь российские ученые внесли неоценимый вклад еще на заре этих исследований, ведь один из наиболее известных пептидов-антибиотиков – грамицидин С – был впервые получен в нашей стране, сотрудниками Института малярии и медицинской паразитологии Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г. Этот пептид микробного происхождения спас жизни тысяч людей во время Великой Отечественной войны. Сейчас исследования пептидных антибиотиков, в том числе пептидов системы врожденного иммунитета, активно ведутся в России, в них участвуют специалисты в области биологи, химики, фундаментальной и клинической медицины Санкт-Петербурга, Москвы и других городов. Мы стараемся работать в кооперации с отечественными и зарубежными учеными. В частности, мы давно работаем в тесной кооперации с научным коллективом, возглавляемым профессором Т.В. Овчинниковой из московского Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН.

В ходе этих многолетних работ в сотрудничестве с отечественными и зарубежными учеными  нами было открыто более 20 новых антимикробных пептидов. Установлено, что большинство пептидов проявляет высокую антимикробную активность, хотя механизмы действия у этих пептидов различны. Некоторые имеют выраженную противоопухолевую активность. Другие обладают свойствами иммуномодуляторов. Есть пептиды, способствующие заживлению ран.

Сейчас наши основные объекты исследования – бактенецины и протегрины. На основе их структур мы разрабатываем новые соединения, которые могли бы служить прототипами лекарственных препаратов. Многие из созданных нами пептидов имеют высокую активность против бактерий, устойчивых к нескольким классам антибиотиков.

Интервью: Иван Степанян